Oligonucléotides antisens
L’élucidation des mécanismes sous-tendant la maturation/épissage des ARN pré-messagers a ouvert la perspective de nouvelles thérapies spécifiques d’allèles ciblant les ARN. En effet, l’utilisation d’oligonucléotides antisens (ASO) masquant des séquences déterminantes de l’épissage, par association en paire de Watson et Crick, permet de réhabiliter avec une grande sélectivité des ARNm mutés.
Par exemple, il est aujourd’hui possible de détruire sélectivement ou de corriger à façon le cadre de lecture d’ARNm cibles par saut/exclusion d’un exon délétère (e.g., gène DMD codant la dystrophine pour la myopathie de Duchenne) ou ré-inclusion d’un exon écarté par l’effet à distance d’une mutation (e.g., gène SMN2 pour l’amyotrophie spinale - SMA). En particulier, l’organisation exonique du gène de la dystrophine (79 exons) et le fait que la protéine dystrophine dispose de nombreux domaines dispensables dans sa partie centrale font de DMD un cas d’école pour le développement d’ASO thérapeutiques.
Une des activités phares de l’entreprise concerne donc le développement d’une nouvelle génération d’oligonucléotides antisens (ASO) de la classe des tricyclo-DNA (tcDNA), des analogues nucléotidiques non-naturels de troisième génération s’hybridant avec une affinité supérieure à leur ARN cible par rapport à l’offre existante. Les ASO-tcDNA sont compatibles avec une administration intraveineuse et atteignent efficacement l’ensemble de la musculature squelettique et le cœur, cibles primordiales dans le cas de la myopathie de Duchenne.
L’entreprise a pérennisé cette technologie en accroissant ses capacités de synthèse à large échelle des phosphoramidites tcDNA nécessaires à la production des ASO-tcDNA ; elle a aussi conçu plusieurs candidat-ASO dont le premier ciblant l’exon 51 du gène DMD pour la myopathie de Duchenne est en développement pour un futur essai clinique de phase 1/2a. Enfin, ces savoir-faire sont transposables pour d’autres maladies pour lesquelles de nouveaux ASO-tcDNA sont en cours de développement.
